《科学》子刊:找到预测免疫治疗疗效的血液生物标志物了

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免疫检查点抑制剂(ICB)是肿瘤治疗的重大突破,抗体药物通过阻断PD-1、PD-L1及CTLA-4等免疫检查点蛋白,激活患者自身免疫系统,起到抗肿瘤作用,但并非所有患者均能从中获益。目前仍缺乏疗效相关的生物标志物指导临床应用。

近日,《科学转化医学》杂志上刊登了美国纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSKCC)Margaret K. Callahan团队的研究成果[1]。

他们对黑色素瘤患者外周血细胞进行分析,发现 外周血CD8+ T细胞表面LAG-3高表达的患者,对免疫治疗反应较差。

因此,研究人员认为 外周血中LAG-3蛋白可能是预测ICB疗效的重要生物标志物。

依据肿瘤分子特征对患者进行筛选、指导用药的方法,已经在分子靶向治疗中获得成功,然而,当治疗“靶点”为免疫系统时,筛选患者变得十分困难。

部分研究显示肿瘤内PD-L1表达量、肿瘤突变负荷(TMB)与ICB疗效相关,然而这些结论仅适用于部分瘤种,且由于需要检测肿瘤标本,PD-L1和TMB的临床应用也受限制[2-4]。

如能 从血液中找到预测ICB疗效的生物标志物,对临床决策将大有裨益。

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为了找到预测免疫治疗效果的血液生物标志物,Callahan团队计划先对188位黑色素瘤患者的外周血样本进行回顾性多参数分析;筛选出可能的生物标志物后,再以尿路上皮癌(UC)患者(94名)作为验证组,验证这一生物标志物的有效性。

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图1研究流程:A,前期纳入136位患者进行分析,后期继续纳入52例患者;B,(1)患者接受ICB治疗(2)采集血样并冷冻保存(3)流式细胞技术处理血样(4)数据分析

总的来看,被纳入本研究的188名患者均接受了不同类型的ICB治疗,其中76例(40%)接受了抗PD-1单抗治疗,13例(7%)接受抗CTLA-4单抗治疗,99例(53%)则接受了抗PD-1及抗CTLA-4单抗联合治疗。他们的中位随访时间为4.3年。

Callahan团队首先对2011-2017年在MSKCC参与临床试验的136例患者外周血标本,进行多参数流式细胞学分析。

他们发现,如果以OS为终点,在既往研究得出的影响肿瘤预后的78个流式细胞学参数[5]的基础上, 可以将患者的外周血分为三个“免疫类型”,这三种免疫类型主要的区别之一是LAG-3 + CD8 + 含量不同 (图2A)。

图2A:基于78个参数将136例黑色素瘤患者外周血分为三个免疫类型:LAG+ ,LAG- ,PRO

第一种为 LAG + 型 ,特点为LAG-3蛋白高表达于多种T细胞表面,尤其是CD8 + T细胞。该类型占17%(23/136),其CD8 + T细胞还具有ki67 - 的特点。

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